Заказать звонок

Лечение гипергидроза ботулиническим экзотоксином типа А

Интернет-магазин товаров от потливости hh-store.ru.
Специализированные товары для любой области. Доставка в любой регион РФ, другую страну.
ВАША ПЕРСОНАЛЬНАЯ СКИДКА 5%

Odderson IB R.

Dermatol. Surg. 1998; 24: 1237-1241.

Обоснование: Гипергидроз или чрезмерное потоотделение может создавать сложные эмоциональные проблемы, а также мешать социальной и профессиональной жизни. Известно незначительное число эффективных методов его лечения. Недавно ботулинический токсин показал себя в качестве эффективного метода лечения гипергидроза подмышечных впадин, ладоней, а также вкусового потоотделения (Синдром Фрея).

Цель: Эта статья представляет обзор современных методов лечения и результатов, достигнутых при хемоденервации эккриновых потовых желёз.

Результаты: При лечении вкусового потоотделения антигидротический эффект сохранялся на протяжении 6-17 месяцев, аксиллярного гипергидроза — 2-8 месяцев, и ладонного гипергидроза — от 13 недель до 12 месяцев.

Заключение: Внутрикожные инъекции ботулинического токсина типа А представляют собой простую, безопасную и эффективную альтернативу другим консервативным и хирургическим методам лечения. © 1998 by the American Society for Dermatologic Surgery.

Ботулинический токсин является новым и эффективным методом лечения аксиллярного и ладонного гипергидроза, а также вкусового потоотделения (синдром Фрея). Хемоденервация, вызванная ботулиническим токсином типа А, представляет собой безопасную альтернативу хирургическим вмешательствам, местной терапии или частым лечебным воздействиям для снижения уровня потоотделения без серьезных осложнений или побочных эффектов.

Аксиллярный гипергидроз может вызывать личностные переживания и осложнять социальную и профессиональную жизнь пациента, что подчеркивается тем фактом, что американцы ежегодно тратят более половины миллиарда долларов на продукцию, снижающую уровень потоотделения (1). Ладонный гипергидроз может создать впечатление нервозности человека, и рукопожатие мокрыми руками может сыграть не самую хорошую роль в профессиональной деятельности. В тяжёлых случаях пот стекает по телу или капает с рук. Вкусовое потоотделение, или Синдром Фрея, манифестирует локальным потоотделением в области щек и шеи, и может быть столь тяжелым, что капли пота могут даже падать в тарелки с едой (2).

Патофизиология потоотделения является сложной (1,3,4). Вкратце, у человека существуют два основных типа потовых желез. Апокриновые потовые железы связаны с волосяными фолликулами и не играют никакой роли в процессах терморегуляции. Эккриновые потовые железы, наоборот, играют важную роль в терморегуляции и располагаются по всему телу, но наиболее сконцентрированы в области ладоней, подошв и подмышечных впадин. Эккриновые железы располагаются глубоко в дерме и секретируют жидкий раствор, содержащий мочевину и молочную кислоту. Концентрация хлорида натрия изменяется в соответствии с уровнем адренокортикальной активности (3). Эккриновые потовые железы получают симпатическую иннервацию, а в роли нейротрансмиттера выступает ацетилхолин. Известно, однако, что и эккриновые, и апокриновые потовые железы стимулируются холинэргическими также как и адренэргическими агонистами (1). Ботулинический токсин типа А представляет собой двухцепочный полипептид, вызывающий дозо-зависимую блокаду пресинаптического выделения ацетилхолина (5). Патофизиологическое действие включает связывание тяжёлой цепи токсина с пресинаптическими рецепторами. Это приводит к рецептор-опосредованному эндоцитозу, и лёгкая цепь проникает в цитоплазму через эндоцитотический пузырек. Лёгкая цепь обладает протеазной активностью по отношению к белкам, вовлечённым в экзоцитоз (5).

Первичный гипергидроз, или чрезмерное потоотделение, не имеет четкого определения и этиология его неизвестна. Это состояние обычно поражает ладони, подошвы и подмышечные впадины, где сконцентрированы эккриновые потовые железы, и характеризуется избыточной реакцией на психические стимулы. Тем не менее, очень важно перед тем как начать лечение, исключить вторичный гипергидроз. Вторичный гипергидроз может быть связан с ожирением, менопаузой, применением лекарств (антидепрессантов), эндокринными заболеваниями (гипогликемия, гипертироидизм, феохромоцитома), а также неврологическими состояниями, вызывающими нарушение регуляции автономной нервной системы, такими, как сирингомиелия, постинсультная параплегия и другие локальные повреждения центральной нервной системы (6-9).

Описано много методов лечения гипергидроза, но лишь немногие являются эффективными и приемлемыми, характеризуясь при этом потенциальными осложнениями (1, 10, 11). Препараты локального действия такие, как хлорид алюминия, могут вызывать раздражение, а при использовании дубящих средств возможно окрашивание одежды. Ионофорез может привести к улучшению состояния пациента, особенно при ладонном и подошвенном гипергидрозе, но он менее эффективный при аксиллярном потоотделении. Кроме того, эта процедура занимает много времени и требует многочисленных повторных сеансов и поддерживающей терапии (10). Антихолинергические препараты системного действия часто приводят к развитию нежелательных побочных эффектов. Верхняя грудная симпатэктомия нередко неэффективна при лечении аксиллярного и ладонного гипергидроза, а осложнения данного метода могут включать в себя пневмоторакс, пневмонию, синдром Горнера или компенсаторный гипергидроз в не иннервированных областях. Хирургическое иссечение потовых желёз подмышечной области может приводить к развитию рубцовых контрактур, а аспирационное удаление аксиллярных потовых желез нуждается в дальнейших исследованиях для определения эффективности данного метода (11).

Вкусовое потоотделение

Вкусовое потоотделение (синдром Фрея, аурикулотемпоральный синдром) характеризуется потоотделением на коже лица во время приёма пищи и обычно появляется после операции на околоушной слюнной железе и травмы преаурикулярной области (2, 12-15).

Денервированные потовые железы становятся реиннервированными за счёт спроутинга секретомоторных волокон парасимпатической нервной системы в неправильном направлении, потерявших свой «орган-мишень», слюнную железу (2, 12-15). Вкусовым потоотделением страдают от 13 до 50% пациентов, перенесших паротидэктомию (14, 15).

В одном из исследований перед началом лечения были применены местная анестезия в виде крема с лидокаином и прилокаином (EMLA, Astra, Sweden) и покрытие плотной одеждой в течение 45 минут (14). Область гипергидроза визуализировали при помощи йодно-крахмального раствора (йодно-крахмальный тест Минора) после стимулирования потоотделения употреблением пациентом яблока или кислого фруктового леденца и отмечали ее ручкой. В другом исследовании не инъецировали область жевательной мышцы, чтобы избежать поражения фасции мимических мышц (15). Транзиторная слабость мимических мышц развивалась не часто, и ни в одном из исследований не сообщалось о какой-либо слабости жевательной мускулатуры (14).

Среднее количество инъецированного ботулинического токсина колебалось от 21 до 38 единиц, его вводили в 7-25 точек на расстоянии от 1 до 2 см в виде однократного или множественного введения в каждой точке (2, 12-15).

В одном из исследований оценивали эффект редуцирования вкусового потоотделения путем измерения области гипергидроза, визуализированной йодным тестом Минора до лечения и спустя 6 месяцев (2). Площадь гипергидротической зоны уменьшилась на 93%: от 17.6 до 1.3 см2, а также более 92% пациентов отмечали более 80% снижение вкусового потоотделения. Эта оценка оставалась неизменной в течение 6 месяцев после инъекций. В целом, антигидротический эффект продолжался дольше, чем периоды наблюдения за больными. Наиболее продолжительное субъективное улучшение сохранялось в среднем 17.3 месяца (15).

Обсуждение

Лечение вкусового потоотделения ботулиническим токсином типа А показало себя как безопасный, простой, минимально инвазивный и высокоэффективный метод. С целью определения адекватной дозы токсина для лечения тяжёлого гипергидроза и получения длительного терапевтического эффекта потребуется проведение дальнейшей количественной оценки уровня гипергидротического потоотделения до и после лечения.

Аксиллярный гипергидроз

Последние исследования продемонстрировали снижение подмышечного потоотделения у здоровых волонтеров, также как и у пациентов, страдающих фокальным гипергидрозом, вследствие хемоденервации, вызванной ботулиническим токсином (16-20). У здоровых мужчин без гипергидроза в анамнезе подкожные инъекции от 1 до 20 единиц в дорсальную часть предплечья и руки приводили к образованию антигидротической зоны диаметром 1.5 см и 5-6 см соответственно, визуализированной ализарином красным и красящей крахмальной смесью. Этот эффект сохранялся в течение 9-11 месяцев (16, 21). Подмышечные инъекции здоровым людям показали дозозависимость степени и продолжительности эффекта. Введение 50 единиц в подмышечную область приводило к тотальному ангидрозу, сохранявшемуся в течение 8 месяцев. При инъекции 30 единиц ботулинического токсина, аксиллярное потоотделение существенно снизилось, однако, этот эффект регрессировал через 6 месяцев. Введение 20 единиц было неэффективным (16).

Исследования пациентов, страдающих аксиллярным гипергидрозом, показали аналогичные результаты. Группе из семи пациентов, прошедших трансторакальную эндоскопическую симпатэктомию или консервативные методы лечения, были сделаны внутрикожные инъекции в область гипергидротической кожи, визуализированной при помощи йодно-крахмального теста (17). Инъекции делали на расстоянии 2 см, 0.5 единиц/см2 при разведении ботулинического токсина 100 единиц/мл. Общая доза для каждой подмышечной области составила 28-48 единиц. Гипергидроз отсутствовал у всех пациентов после периода наблюдения 1 или 8 месяцев. В другом исследовании 12 пациентам были сделаны внутрикожные инъекции 50 единиц ботулинического токсина в каждую подмышечную область, разделённую на точки с расстоянием между ними 1.0-1.5 см (18). Субъективное возвращение потоотделения отмечалось в среднем через 5.2 месяца (колебания от 4 до 7 месяцев). Повторные инъекции привели к развитию субъективного ангидроза минимум на 5 месяцев.

В двух исследованиях редукцию аксиллярного потоотделения оценивали количественно гравиметрическим способом. В одном из них гипергидротические области были выявлены при помощи йодно-крахмального теста и разделены на зоны площадью 2×2 см (19). Затем ботулинический токсин порциями по 0.15 мл (100 единиц/5 мл) был введен внутрикожно на площади 4 см2 одной инъекцией. В среднем в каждую подмышечную область инъецировали по 35 единиц (колебания от 20 до 52). Количество пота, собранного в течение 1 минуты, уменьшилось на 85% при оценке через 2 недели (от 104 до 16 мг/мин). Спустя четыре месяца после лечения наблюдалась субклиническая реактивация аксиллярного потоотделения по данным иодно-крахмального теста Минора.

Лечение избыточного аксиллярного потоотделения было аналогично количественно оценено автором у двух больных (22). Аксиллярный пот собирали в течение минимум 15 минут с помощью фильтровальной бумаги. Затем эту бумагу помещали в контейнеры и взвешивали. Этот метод позволил количественно определить степень потоотделения относительно поверхности кожи. Последняя характеризовалась минимальными вариациями между сторонами у одного больного, но у разных пациентов различалась более чем в четыре раза. В целом больным ввели подкожно 50 единиц ботулинического токсина типа А в каждую подмышечную впадину в две различные локализации. Количественные измерения до и 2-4 недели спустя после инъекций показали редукцию аксиллярного потоотделения на 71% и 76% (от 11.6 до 3.4 и от 2.5 до 0.6 мл/мин/м2) в покое. У одного из больных отмечалось 96% уменьшение гипергидроза в период психического стресса. Спустя 2 месяца наблюдалось восстановление потоотделения в подмышечной области. Возможно, что степень супрессии пота была бы более выраженной и продолжалась бы на протяжении более длительного периода времени при лечении большими дозами ботулинического токсина.

Больного, у которого развилась компенсаторная перспирация туловища вследствие симпатэктомий по поводу ладонного гипергидроза, успешно лечили интрадермальными инъекциями 400 единиц ботулинического токсина на площади 600 см2. Эффект от лечения продолжался свыше 7-месячного периода наблюдения (20).

Гистологическое изучение биопсии кожи подмышечной впадины до и после лечения не выявило различий в морфологии или иннервации потовых желез (19).

Обсуждение

Лечение аксиллярного гипергидроза ботулиническим токсином является безопасным, простым и минимально инвазивным способом терапии. Побочные эффекты ограничены болью при инъекции и гематомами. Общая доза ботулинического токсина 50 единиц на подмышечную впадину является адекватной для редукции потоотделения на 70-80% или клинического уничтожения потоотделения у здоровых волонтеров и больных с гипергидрозом. Однако, больным с гипергидрозом могут понадобиться более высокие дозы токсина для того, чтобы достигнуть результатов, которые сохранятся столь же долго, как и у здоровых добровольцев. Чтобы установить адекватную дозу, вероятно, было бы полезным вначале оценить исходную степень потоотделения для зоны поверхности кожи. Более того, в будущих исследованиях потребуются стандартные количественные измерения потоотделения до и после инъекций для сравнения больных и определения эффективности других методов лечения в сопоставлении с ботулиническим токсином.

Ладонный гипергидроз

Одним из главных недостатков лечения ладонного гипергидроза является боль при инъекциях. Свободные нервные окончания, ответственные за болевые ощущения, находятся в папиллярной дерме и эпидермисе, тогда как потовые железы внедряются глубоко в дерму и в верхний слой подкожной ткани (23). Введение ботулинического токсина как можно ближе к потовым железам субдермальными/подкожными инъекциями было бы оптимальным способом и значительно менее болезненным в сравнении с более поверхностными инъекциями. Однако, более глубокая инъекция создает больший риск развития слабости мелких мышц и слабости сжимания кисти (19, 24, 26).

Для того, чтобы уменьшить боль при введении ботулинического токсина, в одном из исследований использовали блокаду срединного и локтевого нервов в области запястья 1% лидокаином за 30 минут до субэпидермальных инъекций (23). Наоборот, интра/подкожные инъекции проводили без анестезии (24, 26) или с применением льда в области ладоней в течение 30 минут после введения токсина с целью уменьшения боли (25). В других исследованиях использовали региональную анестезию срединного и локтевого нервов перед внутрикожными инъекциями (17). Обычно сообщают о транзиторной незначительной мышечной слабости и более быстрой усталости при использовании рук, которые могут сохраняться на протяжении до 8 недель (23-26). Развитие слабости большого пальца, отмеченное в одном исследовании после более поверхностных инъекций, могло быть связано с дозой токсина (100 единиц/ладонь) (23). Инъекции в области кончиков пальцев часто либо не выполняют совсем, либо делают поверхностно в связи с наличием здесь интенсивной капиллярной сети или в связи с необходимостью сохранить функцию потоотделения интактной (17, 23, 25).

Гипергидротические области визуализируют перед инъекцией, как правило, с помощью йодно-крахмального теста (17, 19, 23-26). Общее количество введённого ботулинического токсина колеблется от 36 до 120 единиц на каждую ладонь, токсин вводится в 6-50 точек на расстоянии от 1 до 2 см, чтобы обеспечить его множественное распределение в каждой инъекционной точке (19, 23, 25). Развивающиеся в результате лечения ангидротические области соответственно измерялись диаметром от 1 до 2.5 см (17, 19, 23).

Ангидротическая реакция была измерена количественно лишь в нескольких исследованиях и только в одном двойном слепом исследовании (25). При гравиметрической оценке потоотделение уменьшалось на 85%, от 104 мг/мин перед инъекцией ботулинического токсина до 16 мг/мин через две недели после лечения. «Имидж-анализ» полученных результатов показал в другом исследовании максимальное снижение потоотделения на 31% в течение 13 недель (19, 25). Субъективные оценки самих пациентов показали улучшение в первом исследовании в среднем с 79.3 (шкала 0-100) до 26.5 (67%) через 6 недель после инъекции, и максимальное снижение потоотделения на 40% к 8-й неделе во втором исследовании (25, 26).

В некоторых испытаниях продолжительность ангидротического эффекта имела место дольше периода наблюдения за больными (от 13 недель до 9 месяцев) (17, 25, 26). Субъективные оценки наличия ангидроза сохранялись у некоторых больных в период до 12 месяцев, в то время как другие пациенты отмечали рецидив заболевания спустя 2-10 месяцев (19,23,25,26).

Обсуждение

Инъекции ботулинического токсина являются эффективным, безопасным методом лечения пальмарного гипергидроза с длительным эффектом. Дальнейшие исследования необходимы для решения вопроса действительно ли другие техники такие, как применение местных анестетиков или проведение инъекций с помощью дермоджета, являются полезными для уменьшения болезненности при инъекциях (17). Слабость небольших мышц руки может быть потенциально снижена за счёт инъекций меньшими дозами в точку введения с более частыми интервалами (25). Тем не менее, изготовители рекомендуют проводить инъекции каждые два месяца, из-за потенциальной возможности появления антител. Дальнейшие исследования необходимы для определения оптимальной дозы при различных степенях тяжести гипергидроза и для установления данных о влиянии дозы на продолжительность эффекта. Количественная оценка уровня потоотделения каждой области полезна для сравнения с другими исследованиями.

Заключение

Преимуществом фокальной химической денервации потовых желёз над хирургической денервацией является то, что денервации подвергаются только гипергидротические потовые железы, а риск появления хирургических осложнений сводится к нулю. Этот метод лечения также исключает применение других модальностей и медикаментов.

Наиболее продолжительный эффект при этом методе лечения проявляется в терапии вкусового потоотделения, затем ладонного гипергидроза и затем при аксиллярном гипергидрозе. Это наблюдение отражает либо различие в областях или числе поражённых потовых желёз, либо различие в функции потовых желёз или их иннервации требует дополнительного исследования. Проведение дальнейших исследований облегчено наличием стандартов количественных показателей уровня потоотделения отдельных областей до и после вмешательства, и будет направлено на оптимизацию модальности этого метода лечения, сравнение его с другими консервативными способами терапии и оценку соотношения цена/эффект.

В заключение, выполненные исследования позволяют считать лечение фокального гипергидроза ботулиническим токсином типа А безопасным, минимально инвазивным методом, а также эффективной альтернативой для других способов терапии.

Литература

1. Manusov K. G., Nadeua M. T. Hyperhidrosis: a management dilemma. J. Fam. Pract. 1989; 28: 412-415.

2. Nauman M., Zellner M., Toyka K. V., Reiners K. Treatment of gustatory sweating with botulinum toxin. Ann. Neurol. 1997; 42: 973-975.

3. Greenhalgh RM., Rosengarten DS., Maritn P. Role of sympathectomy for hyperhidrosis. Br. Med. J. 1971; 1: 332-334.

4. Sato K., Kang W. H., Saga K., Sato K. T. Biology of sweat glands and their disorders. I. Normal sweat gland function. J. Am. Acad. Dermatol. 1989; 20: 537-563.

5. Dolly J. O. Therapeutic and research exploitation of botulinum neurotoxins. Eur. J. Neurol. 1997; 4 (Suppl): s5-10.

6. Hurley H. J. Diseases of the eccrine sweat glands. In: Moschella S. L., Hurley H. J., eds. Dermatology, 3rd ed. Philadelphia: WB Saunders, 1992: 1514-1537.

7. Korpelainen J. T., Sotaniemi K. A., Myllyla V. V. Asymmetric sweating in stroke: a prospective quantitative study of patients with hemispheral brain infarction. Neurology 1993; 43: 1211-1214.

8. Kneisley L. Hyperhidrosis in paraplegia. Arch. Neurol. 1977;34: 536-539.

9. Sato K., Kang W. H., Saga K., Sato K. T. Biology of sweat glands and their disorders. II. Disorders of sweat glands and their function. J. Am. Acad. Dermatol. 1989; 20: 713-726.

10. Holze E., Ruzicka T. Treatment of hyperhidrosis by battery-operated iontophoretic device. Dermatologica 1986; 172: 41-47.

11. Moran K. T., Brady M. P. Surgical management of primary hyperhidrosis. Br. Surg. 1991: 78; 279-283.

12. Drobic C., Laskawi R. Frey?s syndrome: treatment with botulinum toxin. Acta Otolaryngol (Stockh) 1995; 115: 459-461.

13. Schulze-Bonhage A., Schroder M., Ferbert A. Botulinum toxin in the therapy of gustatory sweating. J. Neurol. 1996; 213: 143-146.

14. Bjerkhoel A., Trobbe O. Frey?s syndrome: treatment with botulinum toxin. J Laryngol Otol 1997; 3: 839-844.

15. Laskawi R., Drobik C., Schonebeck C. Up-to-date report of botulinum toxin type A treatment in patients with gustatory sweating (Frey?s syndrome). Laryngoscope 1998; 108: 381-384.

16. Bushara K. O., Park D. M., Jones J. C., Schutta H. S. Botulinum toxin — A possible new treatment for axillary hyperhidrosis. Clin Exp J Dermatol 1996; 21: 276-278.

17. Naver H., Aquilonius S. M.. The treatment of focal hyperhidrosis with botulinum toxin. Eur J Neurol 1997; 4(Suppl): S75-S79.

18. Glogau R. G. Botulinum A neurotoxin for axillary hyperhidrosis: no sweat Botox. Dermatol Surg 1998 (in press).

19. Naumann M., Hofmann U., Bergman I., Hamm H., Toyka K. V., Reiners K. Focal hyperhidrosis. Effective treatment with intracutaneous botulinum toxin. Arch Dermatol 1998;134: 301-304.

20. Heckmann M., Schaller M., Ceballos-Baumann A., Plewig G. Botulinum beyond wrinkles. Dermatol Surg 1997; 23: 1219-1225.

21. Сheshire W. P. Subcutaneous botulinum toxin tyoe A inhibits regional sweating. An individual observation. Clin Auton Res 1996; 6: 123-124.

22. Odderson I. R. Axillary hyperhidrosis: treatment with botulinum toxin A. Arch Phys Med Rehabil 1998; 79: 350-352.

23. Shelley W. B., Talanin N. Y., Shalley E. D. Botulinum toxin therapy for palmar hyperhidrosis. J Am Acad Dermatol 1998; 38: 227-229.

24. Nauman M., Flachenecker P., Brocher E. B., Toyka K. V., Reiners K. Botulinum toxin for palmar hyperhidrosis. Lancet 1997; 349: 252.

25. Schneider P., Binder M., Auff A., Kittler H., Berger T., Wolf K. Double-blind trial of botulinum A toxin for the treatment of focal gyperhidrosis of the palms. Br J Dermatol 1997; 136: 548-552.

26. Schnider P., Binder M., Kittler H., Steinoff N., Auff E. Use of botulinum toxin. Lancet 1997; 349: 953.

Ссылки по теме:

Закрыть